BOALA GAUCHER

BOALA GAUCHER

Prof. Dr. Paula Grigorescu-Sido

Ce este boala Gaucher? Cum o putem defini/recunoaste?
Pentru a întelege raspunsul la această întrebare se impune o prezentare succintă prealabilă a datelor de genetică și patogeneză referitoare la boala Gaucher. Tabloul clinic al bolii a fost descris în 1882, de catre Ph. Ch. E. Gaucher. Este cea mai frecventa boala lizozomală. Bolile lizozomale (sau bolile de tezaurizare lizozomala), peste 70 la numar sunt boli genetice de metabolism, secundare deficitului unor enzime (hidrolaze acide). Acestea sunt localizate în lizozomi (microorganite celulare) unde determina degradarea unor compuși cu structură complexă. În boala Gaucher, enzima deficitară este beta-glucocerebrozidaza acidă, respunsabila de scindarea glucozil-ceramidei (o componenta a membranei celulare) în glucoză și ceramidă. Sinteza enzimei este codificată de o genă (GBA), localizată 1q.21 (pe bratul lung al cromozomului 1, regiunea 21) care a fost izolată în anul 1985 de către Beutler și Ginns. Deficitul enzimatic este cauzat de prezenta la nivelul genei a unor mutații, în stare de homozigot (pe ambii cromozomi ai perechii 1); au fost descrise peste 430 mutații, cele mai frecvente fiind: N370S; L444P; IVS2+1G>A si 84GG. În prezența acestui deficit, glucozil-ceramida nedegradată se acumultează în lizozomii celulelor macrofage din ficat, splină, sistemul osos, maduva hematopoietica și din alveolele pulmonare, determinand alterari celulare metabolice și structurale, care duc la moarte celulară și la simptome/semne de suferință din partea acestor organe.

Prevalența bolii este de 1/850 la evreii Ashkenazi și de 1/40 000-1/100 000 în rest.

Tabloul clinic.
În funcție de severeitatea deficitului enzimatic, vârsta de debut, prezentă sau absentă suferinței neurologice și evoluție, se descriu -clasic-trei tipuri de boala Gaucher:
-tipul I (forma cronica, adulta, nonneuronopata);
-tipul II (infantil, neuronopat acut)
-tipul III (juvenil, neuronopat subacut).
Mentionam insa ca ultimele cercetari contrazic aceasta delimitare stricta aratand ca unele simptome/semne neurologice pot fi prezente si in tipul I de boala. Cel mai frecvent este tipul I care asociaza: spleno-hepatomegalie (marirea de volum a splinei si a ficatului), boala osoasă, trombocitopenie (scăderea numărului de trombocite, celule sanguine care asigură hemostaza-oprirea sângerărilor-), anemie, suferinta pulmonară. Tabloul clinic poate fi discret sau extrem de sever.
Splenomegalia poate fi impresionantă, depăsind de 5-15 ori dimensiunile normale, cu risc de ruptură iar hepatomegalia de 2-7 ori, determinând mărirea de volum a abdomenului, durere locală și sindrom dispeptic (grețuri, varsături). Tabloul clinic al bolii ososase variaza de la o osteopenie asimptomatică pâna la osteonecroză cu dureri osoase cronice sau acute (asa numitele “crize osoase”, însoțite de febră, timp de câteva zile), fracturi patologice și artrită degenerativă; în absența terapiei, evoluția este gravă, spre invaliditate.
Trombocitopenia este cauza unui sindrom hemoragipar care constă îndeosebi în: epistaxis (sângerare nazală), gingivoragii (sangerari la nivelul gingiilor) și la femei, în meno-metroragii (cicluri prelungite, sângerări în afara ciclului).
Suferinta pulmonară, determinată de o pneumopatie interstitială cronică și/sau hipertensiune pulmonară, se manifestă prin oboseala la eforturi mici si dispnee (respiratie dificila). Aceste simptome pot fi cauzate și de anemie.
Pacientii cu boala Gaucher tip I prezinta, comparativ cu populatia generala, o prevalenta mai mare a: litiazei biliare, gamopatiilor monoclonale, mielomului multiplu, limfoamelor și tumorilor solide (hepatice, pancreatice, melanom) și a bolii Parkinson.
În tipurile II si III, este prezenta suferinta neurologica: semne piramidale (opistotonus, spasticitate), bulbare (dificultati de inghitire) si convulsii generalizate tonico-clonice. În tipul II, debutul are loc inaintea vasrtei de 2 ani, se asociaza spleno-hepatomegalie, dezvoltarea psiho-motorie este compromisa si decesul survine inaintea vasrtei de 4 ani. În tipul III debutul poate fi înainte de 2 ani sau mai târziu, se asociază spleno-hepatomegalie și boala osoasă și evoluția este mai lentă, durata de viată fiind de 30-40 de ani.
Au mai fost descrise 2 forme: a) forma perinatala (la nou-nascut), cu hidrops, modificari cutanate ichtioziforme si suferinta neurologica, cu evolutie fatala si b) forma cardio-vasculara, cu calcifierea valvelor mitrala si aortica, splenomegalie usoara, opacitati corneene si semne neurologice.
Tabloul clinic mentionat mai sus permite suspiciunea de boala Gaucher. Diagnosticul trebuie confirmat specific, în mod obligatoriu prin : a) dozarea activitatii beta-glucocerebrozidazei (de obicei in leucocite), care, la pacientii cu boala Gaucher are o valoare sub 15% din activitatea normala și b) testarea genetica moleculara, care permite cunoașterea mutațiilor. Pacienții prezintă doua mutații, câte una pe fiecare cromozom al perechii 1, fiind homozigoti. Parinții unui pacient prezintă câte o singură mutație (sunt heteroziogoți), fiind asimptomatici, dar “purtatori” ai bolii. Modul de transmitere este autozomal recesiv, doi părinți heterozigoți putând concepe copii bolnavi (homozigoți), purtători (heterozigoți, ca ei inșiși) sau fără mutație în proporție de 25%; 50% și respectiv 25%. Cunoașterea mutațiilor la părinții unui copil cu boala Gaucher permite stabilirea diagnosticului prenatal (înainte de naștere) la viitorii copii din familie. Cele doua teste specifice necesita o singură prelevare de sânge depus pe hartie de filtru (DBS=dried blood spot) care se poate trimite unui laborator la distanță, specializat în aceste dozări. Sunt teste neinvazive și înalt specifice care au înlocuit testele invazive și insuficient de specifice, ca medulograma sau puncția-biopsie hepatică utilizate în trecut.
Pacienții trebuie evaluați , în puls, prin teste care permit aprecierea severitații suferinței diferitelor organe și sisteme: hemoleucograma, RMN osos (de obicei al femurului complet, bilateral), osteodensitometrie (de obicie coloana lombo-sacrata și șold bilateral) și RMN hepato-splenic. Această din urma examinare permite determinarea volumului celor doua organe, cu calcularea acestuia ca multiplu versus volumul normal (care este 2,5% din greutatea pacientului pentru ficat si 0,2% pentru splină), condiție obligatorie pentru monitorizarea în dinamica a spleno-hepatomegaliei, inclusiv a raspunsului terapeutic. Pot fi evidențiate în plus, leziuni focale hepatice sau splenice la până la 40% pacienți: așa numitele gaucheroame (infitrate cu celule Gaucher, macrofage cu lizozomii încărcați cu glucozil-ceramida nedegradata) sau tumori solide (limfom splenic, carcinom hepato-celular). Evoluția bolii este oglindită de valorile crecute ale unor bio-markeri: chitotriozidaza, lyso-GL 1, feritina, etc.

Cum se trateaza boala Gaucher?
Înainte de introducerea tratamentului specific, s-a utilizat splenectomia (îndepartarea chirurgicala a splinei -totală sau parțiala-) în prezența complicațiilor mecanice sau a hipesplenismului hematologic grav (trombocitopenie severa), cu ricul însa de agravare a bolii osoase și a suferinței hepatice. O alta opțiune a fost transplantul medular cu rezultate variabile.
Tratamentul specific
constă în tratamentul de susbstituție enzimatică și în cel de reducere a substratului.
Tratamentul de substituție enzimatică
a schimbat în mod radical evoluția și progresul bolii. Este indicat la pacienții cu boala Gaucher tip I simptomatici sau cu anomalii biologice și la toți pacienții cu boala Gaucher tip III.
Pentru prima data, în 1983, s-a utilizat algluceraza extrasă din placentă umană.
În prezent există 3 preparate:
-IMIGLUCERASE, autorizat din 1994 și produs prin utilizarea de celule ovariene de hamster chinezesc (nume comercial Cerezyme, compania Sanofi-Genzyme);
-VELAGLUCERASE (Vpriv, compania Shire), autorizat in 2010, produs prin utilizare de fibroblasti umani
-TALIGLUCERASE (Elelyso, compania Pfyzer), pentru care se utilizeaza celule vegetale -de morcov- autorizat in 2012 dar înca nu în toate țările. Se administrează în perfuzii intravenoase, la 2 saptamani interval. Opiniile asupra dozei administrate (pentru Cerezyme si Vpriv) sunt variabile. În general, tratamentul se inițiază cu o doză de 60 U/kgc/perfuzie la copil și la adultul cu forma severa de boala și cu 30 U/kgc/perfuzie la restul pacienților. Doza de 60 U/kgc/perfuzie se reduce progresiv, daca se ating obiectivele terapeutice.
Tratamentul de reducere a substratului are ca obiectiv reducerea sintezei de glucozil-ceramida care trebuie metabolizată (degradata) de gluco-cerebrozidaza. Exista doua preparate: Miglustat si Eliglustat.
MIGLUSTAT (Zavesca, Actelion), autorizat in 2002, se administreaza pe cale orala in formele usoare/moderate de boala, in doza initiala de 3x100 mg, doza care poate fi crescuta. Ameliorarea este lenta, nu este evaluata eficienta pentru boala osoasa si exista efecte adverse: diaree, tremor al mainilor, posibila neuropatie periferica.
ELIGLUSTAT (Cerdelga, Sanofi-Genzyme) este autorizat din anul 2015. Eficienta sa este comparabila cu a Cerezyme, toleranta este buna si este considerat “tratament de prima linie” pentru pacientii cu boala Gaucher. Se administreaza per oral in doza unica de 84 mg/zi sau 2x84 mg/zi in functie de tipul de metabolizator (rapid, intermediar sau lent) al pacientului, stabilit prn genotiparea Cyp2D6, obligatorie inainte de initierea terapiei. Eligibilitatea pentru tratament se stabileste in functie de acest rezultate ca si de evenutalele antecedente de suferinta cardiaca si de medicatia pacientului pentru unele comorbiditati (cardiace, neurologice, psihiatrice). Nu se administreaza sub varsta de 18 ani, in cursul sarcinii sau al alaptarii.
Mentionez că am participat la studiul international EDGE, derulat in 20 de tari cu 170 pacienti care a evaluat eficienta, posologia si toleranta la Eliglustat. Rezultatele foarte bune raportate (eficienta comparabila cu a imiglucerazei, efecte adverse absente, sau nesemnificative- rareori cand au fost prezente-) au permis aprobarea sa atat de FDA in SUA cat si de catre EMA, in Europa si acceptarea sa asa cum am mai aratat ca medicatie de prima linie in boala Gaucher. Intr-un viitor mai indepartat se speră la terapia genică, terapie care are ca obiectiv introducerea genei normale în organism și practic, la vindecarea bolii

Situatia pacientilor cu boala Gaucher in Romania
Începand cu anul 1997 au fost diagnosticati 89 de pacienti cu boala Gaucher (86 cu tipu I si 3 cu tipul III), aflati in evidenta (diagnostic, tratament, monitorizare) Centrului de Expertiza pentru Boli Lizozomale de la Spitalul Clinic de Urgenta pentru Copii Cluj. Pacientii (51 de sex feminin si 38 de sex masculin) provin din 30 judete ale tarii si in prezent au varsta cuprinsa intre 6-76 ani. Numarul pacientilor diagnosticati realizeaza o prevalenta de 1/225 000 locuitori. Boala este inca subdiagnosticata in Romania: 1/225 000 versus 1/100 000 pentru pacientii caucazieni, respectiv 89 versus 200 pacienti posibili (44,5% dintre acestia). Comparativ cu datele din Registrul International Gaucher, formele de boala la pacientii nostri sunt predomnint severe si moderate, cu prezenta frecventa in genotip a alelelor “ de severitate”: L444P si alte alele rare. Exista o frecventa mai mare a anemiei, a trombocitopeniei severe, a retardului de crestere, a durerilor s fracturilor osoase ca si a splenectomiei, indicata in trecut in absenta accesului la tratamentul specific.
Tratamentul specific a devenit posibil din anul 2002 cu Cerezyme: initial, prin programe umanitare (ECAP, ICAP, finantate de compania Genzyme) și ulterior prin Casa Nationala de Asigurari de Sanatate (CNAS); din anul 2018, CNAS asigura și tratamentul cu Cerdelga. În prezent, în țara se afla 77 pacienti (71 adulti si 6 copii). 73 dintre acestia primesc tratament specific: a.)de substitutie enzimatica cu Cerezyme- 52 pacienti dintre care 5 copii si cu Vpriv (1 pacient adult); o parte dintre pacienti primesc perfuzia la domiciliu sub supravegherea unui cadru medical si b.)de reducere a substratului, cu Cerdelga (20 pacienti adulti). Inlocuirea perfuziei cu Cerezyme la 2 saptamani interval (punctii venoase repetate, eventuala deplasare la un serviciu medical) cu administrarea per orala a medicatiei o data sau de doua ori pe zi aduce evident un beneficiu major pentru pacient in special in ceea ce priveste calitatea vietii. Patru pacienti nu sunt tratati: 2 dintre acestia nu indeplinesc criteriile pentru tratament iar ceilalti 2 sunt recent diagnosticati, inca neevaluati complet. Raspunsul terapeutic a fost foarte bun la pacientii cu tipul I de boala si partial la cei cu tipul III.


Contact: Prof. Dr. Paula Grigorescu-Sido , tel/fax 0264-592446, e-mail: p_grigorescusido@yahoo.com ˜
Fundaţia Română pentru Boli Lizozomale˜,sediul în Târgu–Jiu, str. Victoriei, Bl. 39, sc. 2, ap. 2,
Preşedinte: Dr. George Sîncă, Telefon 0744618289



Pentru informații vă rugăm să ne contactați