BOALA GAUCHER

BOALA GAUCHER

Definiţie

Boala Gaucher (BG) este o boală monogenică, determinată de deficitul unei enzime,β–glucocerebrozidaza (β–glucozidaza acidă) Este cea mai frecventă dintre bolile lizozomale, boli datorate deficitului unor enzime, hidrolaze acide, localizate în lizozomi (microorganite ale celulei). Tabloul clinic al bolii permite diferenţierea a trei tipuri de boală: tipul 1 (spleno–hepatomegalie, suferinţă hematologică şi osoasă), 2 şi 3 (la 92%, 1% şi respectiv 7% dintre pacienţi), ultimele două asociind suferinţa neurologică. Istoric Tabloul clinic al bolii în tipul 1 a fost descris în 1882, de către Gaucher, iar tipul 2 şi 3 în 1921 de către Kraus şi Rusca şi respectiv în 1959, de către Hillboig.Descoperirea glucocerebrozidazei în 1965 i se datorează lui Brady şi Patrick, iar a genei acesteia, în 1985 lui Beutler şi Ginns. Tratamentul de substituţie enzimatică a fost iniţiat de Bartori şi Bready în 1991, iar studiile în domeniul terapiei genice - din 1995. Genetica Gena care codifică sinteza β-glucozidazei acide este localizată pe braţul lung al cromozomului 1 (1q.21.), unde există o genă activă şi o pseudogenă. La nivelul genei formată din 11 exoni, s-au descris până în prezent peste 200 mutaţii: mutaţii punctiforme, inserţii, deleţii sau alele complexe şi recombinante. Cele mai frecvente mutaţii consemnate sunt: două mutaţii punctiforme (N370S; L444P) şi o mutaţie joncţională (84 GG). Boala se exprimă în stare de hemizigot sau heterozigot compus, ceea ce înseamnă că un pacient are pe cei 2 cromozomi ai perechii 1, o aceeaşi mutaţie în primul caz (ex.: N370S/N370S), sau două mutaţii diferite, în cel de al doilea caz (ex.: N370S/L444P). Părinţii sunt clinic sănătoşi, dar ˜purtători˜ ai bolii, având fiecare dintre ei o mutaţie

pe un singur cromozom al perechii 1. Boala se transmite autozomal recesiv, ceea ce înseamnă că riscul de a avea un copil cu BG într-o astfel de familie este de 1/4. Epidemiologie BG are caracter panetnic, statisticile existente menţionând o prevelenţă de 1/50.000 � 1/200.000 locuitori. Excepţie fac evreii Ashkenazi, la care BG cu o incidenţă raportată de 1/500 � 1/1.000 nou născuţi, este considerată cea mai frecventă boală genetică.

Fiziopatologie
Rolul β-glucozidazei acide este de a scinda glucozil-ceramida (glucocerebrozida) în glucoză şi ceramidă, deficitul enzimatic ducând astfel la acumularea substratului metabolic nedegradat, în lizozomii celulelor macrofage. Aceste celule, de dimensiuni mari, cu nucleu excentric, datorită încărcării excesive cu glucozil-ceramidă a lizozomilor din citoplasmă, au fost numite celule Gaucher. Întrucât celulele macrofage sunt răspândite în tot organismul (splină, ficat, măduva osoasă, schelet), deficitul de β-glucozidaza va avea consecinţe multiple, imprimând bolii Gaucher un caracter multisistemic: spleno şi hepatomegalie, boală osoasă, suferinţă hematologică şi pulmonară.

Tablou clinic
Tipul 1 (sau nonneuronopat) al BG poate debuta de la vârsta de copil până la cea de adult şi se caracterizează prin: spleno-hepatomegalie, suferinţă hematologică, osoasă şi pulmonară şi semne şi simptome de ordin general.
Splenomegalia poate fi impresionantă, volumul acestui organ putând depăşi până la de 35 ori volumul normal. Ficatul creşte de asemenea în dimensiuni (hepatomegalie) putând depăşi până la de 7 ori volumul său normal. Spleno-hepatomegalia determină mărirea de volum a abdomenului, compresiunea organelor din abdomen şi din torace (prin ascensiunea diafragmei) şi durere în etajul abdominal superior. Durerea poate fi cronică/recidivantă sau acută, în acest ultim caz, datorându-se infarctelor splenice sau hepatice. Se pot asocia: saţietate precoce, gustul amar. Afectarea hepatică poate evolua, în timp, la 10% dintre pacienţi, spre ciroză metabolică.

Suferinţa hematologică constă în trombocitopenie, anemie şi leucopenie.
Trombocitopenia (scăderea numărului de trombocite, celule sanguine cu rol important în hemostază), cea mai frecventă modificare hematologică (la 75% pacienţi), determină apariţia hemoragiilor cutanate şi mucoase. Pacienţii pot prezenta, astfel: pete şi echimoze (hemoragii cutanate punctiforme şi respectiv mai mari); epistaxis (hemoragie nazală); gingivoragii (hemoragii gingivale) spontan sau la periaj iar hemoragiile posttraumatice sau în cursul intervenţiilor chirurgicale sunt prelungite şi nu se opresc decât după administrarea de masă trombocitară. Femeile prezintă meno-metroragii (sângerări menstruale sau/şi inter-menstruale abundente şi prelungite) Anemia, deobicei moderată, este prezentă la aproximativ 50% pacienţi şi determină paloare, oboseală la efort, tahicardie (frecvenţă cardiacă crescută) şi polipnee (frecvenţă respiratorie crescută). Leucopenia, scăderea numărului de leucocite), prezentă la ≈ 1/3 dintre pacienţi este discretă poate creşte riscul pentru infecţii recidivante. Boala osoasă, care afectează până la 80% dintre pacienţii cu BG, poate îmbrăca grade de severitate variabile, de la forme uşoare până la extrem de severe. Localizarea predilectă este la nivelul femurului, vertebrelor, humerusului şi tibiei, dar pot fi afectate oricare dintre componentele scheletice. Cel mai frecvent simptom este durerea cronică sau recidivantă. Durerea poate fi însă şi acută, extrem de intensă, care imobilizează pacientul la pat pentru câteva zile (aşa numita ”criză osoasă”); apare preponderent la copil şi adolescent, uneori după o infecţie virală. În formele severe apar leziuni osoase distructive: fracturi, deformări osoase, necroză aseptică de cap femural (care impune artroplastie de sold−proteză), tasarea vertebrală conducând la invaliditate cu imobilizare în fotoliu rulant sau la pat. La unii pacienţi, se poate instala o suferinţă pulmonară cronică, tradusă prin tuse, dispnee (respiraţie dificilă) şi evoluţie spre insuficienţă respiratorie cronică. Dacă debutul clinic are loc în copilărie, se înregistrează o reducere importantă a ritmului de creştere, cu deficit statural important. Majoritatea pacienţilor cu BG sunt subponderali (greutatea inferioară celei normale), adinamici, astenici. În timp, la unii pacienţi, se pot asocia: diferite tipuri de leucemie, tumori maligne, anemie hemolitică şi/sau trombocitopenie autoimună. Terapia de substituţie enzimatică ameliorează, în mod dramatic, evoluţia bolii. Evoluţia ca şi speranţa de viaţă sunt variabile, în funcţie de severitatea tabloului clinic şi de accesul la tratament. Tipul 2 de boală Gaucher (neuronopatic acut) debutează de obicei înaintea vârstei de 6 luni. Tabloul clinic constă în spleno-hepatomegalie; suferinţă neurologică: oprire/regresie în dezvoltarea neuro-motorie; disfagie (dificultate de a înghiţi, supt slab); strabism convergent; opistotonus; pneumopatie interstiţială cronică cu repetate infecţii respiratorii; falimentul creşterii. Speranţa de viaţă este de 2 − 4 ani, dar cei mai mulţi pacienţi decedează în jurul vârstei de 9 luni. Terapia de substituţie enzimatică nu este eficientă. Tipul 3 de boală Gaucher (neuronopatic subacut, cronic), numit şi norrbottnian după numele unei provincii din Suedia, de unde provin cei mai mulţi dintre aceşti pacienţi), poate debuta la vârsta de copil sau adolescent. Tabloul clinic este cel al tipului 1 de boală, la care se asociază suferinţa neurologică. Aceasta poate apare din prima până în a cincea decadă de viaţă şi constă în: mişcări dezordonate ale globilor oculari (în sacade de obicei orizontale), convulsii şi hipoacuzie (scăderea auzului). Examinările de laborator, necesare pentru stabilirea diagnosticului, sunt: nespecifice şi specifice. Examinările nespecifice includ: examen hematologic periferic; teste funcţionale hepatice; radiografii osoase; ecografie abdominală +/- TC, RMN − pentru evaluarea spleno− hepatomegaliei; RMN, osteodensitometrie − pentru evaluarea bolii osoase şi determinarea unor aşa numiţi ”markeri surogat”, enzime cu valoare crescută în BG, foarte importantă din acest punct de vedere fiind chitotriozidaza. Examinările specifice includ: dozarea β-glucozidazei acide în leucocite, care la pacienţii cu BG are o valoare ≤ 30% din cea a subiecţilor sănătoşi şi analiza ADN, pentru decelarea mutaţiilor. Cele două examinări permit stabilirea diagnosticului enzimatic şi respectiv molecular, specific BG. Corelaţia între genotip (mutaţiile decelate) şi fenotip (tabloul clinic) în BG este prezentă, dar imperfectă. Prezenţa corelaţiei este evidentă, în esenţă, din faptul că: prezenţa mutaţiei N370S în genotip (homozigot sau heterozigot compus) determină apariţia exclusiv a tipului 1 de boală, iar prezenţa genotipului homozigot L444P determină tipul 3 al bolii. Caracterul imperfect al corelaţiei genotip-fenotip este ilustrat de severitatea variabilă a bolii la pacienţi cu acelaşi genotip, chiar în aceeaşi familie.

Tratament
Tratamentul nespecific al bolii la care s-a apelat înainte de introducerea terapiei de substituţie enzimatică, ameliorează numai parţial şi tranzitor, unele simptome/semne ale bolii. Din această categorie fac parte: transfuziile cu masă trombocitară sau eritrocitară, medicaţia antialgică şi tratamentul ortopedic pentru suferinţa osoasă şi splenectomia (contraindicată astăzi, deoarece în paralel cu ameliorarea hematologică, agravează boala osoasă şi suferinţa hepatică). Tratamentul specific constă, în terapia de substituţie enzimatică şi terapia de reducere a substratului. Transplantul medular (măsură terapeutică de mare risc şi cu rezultate discutabile) la care s-a apelat iniţial, nu mai este indicat în prezent.
Terapia de substituţie enzimatic ă(TSE) s-a efectuat, iniţial cu un produs extras din placentă.La ora actuala pacienții cu boala Gaucher beneficiaza de posibilitați diverse de tratament.Speranţa terapeutică în perspectivă o reprezintă introducerea genei normale în organismul bolnavilor (terapia genică).

Evoluţia
Evoluţia naturală în tipul 1 de boală (fără tratament) a BG este variabilă: uşoară sau extrem de severă, cu invaliditate, hemoragii grave şi posibil ciroză hepatică metabolică. Evoluţia sub tratament este favorabilă, bolnavul putând duce o viaţă normală. Evoluţia este favorabilă sub tratament şi pentru tipul 3, în special în ceea ce priveşte suferinţa sistemică. Tipul 2 nu răspunde la TSE.
Profilaxia bolii este posibilă prin diagnostic prenatal molecular. Acesta este indicat în familiile ”cu risc” (deobicei familii în care există un copil bolnav) şi în care este cunoscut genotipul (mutaţiile). Diagnosticul prenatal – posibil de efectuat din a X – XII-a săptămână de gestaţie, stabileşte dacă embrionul este homozigot sau heterozigot compus, dacă este heterozigot pentru una dintre mutaţii sau nu prezintă nici o mutaţie. Copilul va prezenta BG în primul caz şi va fi clinic indemn în celelalte două situaţii, cu menţiunea că cel heterozigot va putea transmite boala. Diagnosticul prenatal poate fi stabilit şi prin dozarea β-glucozidazei acide în amniocite, obţinute prin amniocenteză în săptămâna XVI de gextaţie. Depistarea heterozigoţilor în fratriile cu un pacient cu BG reprezintă de asemenea o măsură profilactică, permiţând diagnosticul prenatal în perspectivă.
"Diagnosticul in boala Gaucher se stabileste pe baza investigatiilor biochimice, care vizeaza dozarea glucocerebrozidazei din leucocite sau fibroblasti cutanati. Activitatea acestei enzime este scazuta, fiind situata sub 15-20% din valorile normale, stabilite de fiecare laborator"

Situaţia pacieniţlor cu boală Gaucher în România
Diagnosticul specific al BG este posibil în ţara noastră din anul 1997.
Centrului de Patologie Genetică din Cluj – Centrul de Diagnostic al Bolilor Lizozomale – deservit de medici din Clinica Pediatrie I , Str. Moţilor 68, 400370 Cluj,
Contact: Prof. Dr. Paula Grigorescu-Sido , tel/fax 0264-592446, e-mail: p_grigorescusido@yahoo.com ˜
Fundaţia Română pentru Boli Lizozomale˜,sediul în Târgu–Jiu, str. Victoriei, Bl. 39, sc. 2, ap. 2,
Preşedinte: Dr. George Sîncă



Pentru informații vă rugăm să ne contactați